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2015年初,美国总统奥巴马在国情咨文中宣布推出新的大规模研发项目:“精准医疗计划”,该项目在2016年计划投入2.15亿美元财政预算,用于治疗癌症以及其他复杂性疾病。毫无疑问,该计划包含的投资将加快在基因组层面对疾病的认识,并将最新最好的技术、知识和治疗方法提供给临床医生,使医生能够准确了解病因,针对性选择用药,既能避免不必要的浪费,也能减少相应副作用的产生。
精准医疗是肿瘤临床治疗的大势所趋,是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对疾病进行精细分类及精确诊断,从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。目前以基因变异信息为靶点的现有肿瘤治疗手段,主要有两个:
1.精准的靶向药物治疗:是基于肿瘤患者基因检测,以肿瘤细胞中特定分子为靶点,通过阻断或影响其功能从而特异性抑制肿瘤侵袭或转移的治疗手段。
2.精准细胞免疫治疗:是基于肿瘤患者基因检测,筛选可引起强烈免疫反应的新抗原(neo-antigen),并进而寻找并富集针对新抗原的精准T细胞,扩增后回输患者的治疗新策略。
提倡以基因变异信息为靶点的肿瘤精准治疗主要源于两点:
1.肿瘤是一种基因组疾病:证据已表明,癌症是基因突变的不断累积而导致细胞恶性增殖,逃避人体免疫系统监视的过程,并且癌细胞在突变上表现出多样性和高度异质性也是癌症治疗中容易出现耐药性的关键因素。因此基因检测数据的解读使得肿瘤精准治疗成为可能
2.大规模高通量基因测序不断成熟和成本逐渐降低:基因测序技术不断进步过程中,测序成本的下降,使得基因测序能够真正进入应用市场,尤其针对肿瘤的治疗。
早在2008年来自北卡罗来纳大学的研究团队已经给出了结论:同一基因突变可见于不同肿瘤;同一肿瘤中可以存在有很多不同的基因亚型细胞。这也正是同一种肿瘤在不同个体上所表现出不一样的治疗效果及预后的原因。
Chial H. Proto-oncogenes to oncogenes to cancer. Nature Education. 2008, 1(1):33.
根据不同的分子类型选择具有高针对性的综合治疗手段是提高肿瘤治疗效果的关键。以靶向药物为例,靶向治疗药物的有效率为25%,同一药物在不同个体中的效果差异最高可达300倍,目前已上市的靶向药物有100余个,在研的药物有400个以上,这些药物的作用靶点各不相同。仅以EGFR抑制剂为例就有诸多选择,而各个药物间侧重点亦不相同,同时靶点基因代谢通路上下游基因的突变也会对该靶向药物的疗效产生影响,此时全面的癌基因检测的结果将为肿瘤治疗药物的选择提供依据和必要的参考。
基因检测仍然存在着较高的技术壁垒,基因检测的重点在于检测手段的成熟、检测结果的准确,而基因检测的难点在于基因信息学的临床解读,将数据转换为指导临床治疗的信息。目前,基于基因检测的肿瘤个性化精准治疗方案已逐步应用于临床,该方案是:针对已经明确的癌症驱动基因进行癌基因组测序,化疗药物代谢酶测序以及患者个体HLA分析测序,通过分析肿瘤样品的基因组信息,检测包括靶标区域的所有外显子和部分内含子,检测的突变类型包括:点突变,插入或缺失突变,基因融合,拷贝数变异。基于患者个体癌症组织突变情况,提供分子诊断依据,分子分型和预后预测,同时提供分子靶向用药指导意见及其他干预手段。
肿瘤精准医疗具体方案:
1.临床诊断获取临床信息、肿瘤组织或血液;
2.对肿瘤组织或血液中循环ctDNA/循环肿瘤细胞CTC进行二代高通量测序;
3.针对肿瘤癌基因组测序数据进行生物信息分析找出基因变异信息包括:点突变,小片段插入或缺失,基因融合,拷贝数变异等;
4.筛选出临床可操作的基因变异信息,指导靶向药物的选择和化疗药物的筛选;根据患者的突变预测能形成抗原表位的个体肿瘤特异性新生抗原肽,实现靶向免疫细胞治疗,如neoantigen MASCT.
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