早期HER-2阳性乳腺癌治疗进展

　　Balch教授：HER-2阳性乳腺癌的治疗是癌症多学科管理的最佳范例，也是靶向治疗疗效最为卓越的领域之一。在曲妥珠单抗出现后的十来年内，首先是在转移性乳腺癌范畴，随后扩大到辅助治疗范畴，之后再到伴有淋巴结转移的较大局部晚期肿瘤的新辅助治疗范畴，我亲眼见证了乳腺癌患者生存率的提高。由于（抗-HER-2治疗的）疗效十分显著并且同时安全性良好，因此，我们目前开始对更早期的疾病开始系统治疗，提高早期乳腺癌患者的治疗率和生存率。美国和中国都正在开展临床试验，检测这些新药的最佳联合治疗以及序贯治疗模式。这就是循证医学！我们不是没有证据地接纳新药物，而是基于临床试验，系统地提供获益的证据并选择能获得最好结果的患者。

　　Klimberg教授：在美国，对于早期HER-2阳性乳腺癌，我们已经从辅助治疗转移到新辅助治疗，因为这是看患者对治疗是否产生应答的最好的方法。当然，目前还没有准确的方法能够确定哪些患者对某种化疗是否敏感。针对HER-2阳性这种最具侵袭性的乳腺癌亚型，NeoSphere试验具有开创性意义，使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对HER-2进行了双重阻断，使病理完全缓解率显著提高。这使得美国的治疗模式发生了转变，给更小的肿瘤（T1和T2）以双受体阻断进行新辅助治疗。通过这个治疗策略我们获得了很好的应答效果。

　　廖宁教授：在中国，乳腺癌的发病率在增加，在中国女性癌症死亡原因中排第四位。中国乳腺癌患者中HER-2阳性病例占20%~25%，表现为侵袭性疾病，降低患者的生存率，这与西方的患者相似。在中西方患者的差异方面，我们于2014年在The Lancet Oncology上发表了一篇文章，文中描述到，有20.6%的HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准的抗HER-2治疗。

　　今年我们开展了一项名为“精卫”的大型项目，由CBCSG和罗氏公司联合开展，对中国患者抗HER-2治疗的现状进行调查研究。该项目将会包括早期乳腺癌患者及转移乳腺癌患者。希望该项目最终报告能提供数据，了解中国HER-2阳性乳腺癌治疗的差距，也希望能改进疾病自然史并使中国患者获益。与此同时，我们中心也参与了很多国际III期临床试验，贡献力量。

　　廖宁教授：对于小肿瘤目前还没有明确的定义，临床上一般认为T1即直径≤20 mm的肿瘤统称为小肿瘤。还可进一步细分为T1mi （≤1 mm）， T1a（> 1 mm，≤ 5 mm），T1b（>5 mm，≤10 mm）及T1c（>10 mm，≤20 mm）。对于小肿瘤的患者是否需要进行抗HER-2治疗是我们在探索的问题。我们知道HER-2是乳腺癌预后的独立预测因子，目前越来越多的循证医学提示，即便是HER-2阳性的小肿瘤也显示出相对较差的预后。在过往经典的大型辅助治疗研究，如：HERA、N9831-B31等研究中，T1c的患者是有充分的证据；对于T1ab这部分的患者，目前也开始有一些小样本量的研究提示，进行抗HER-2治疗能获得较好的生存获益，单纯的T1a目前证据尚不充分。因此，在2015年NCCN指南（v.3）中也提出，对于T1c的患者应当选择曲妥珠单抗进行抗HER-2治疗，而针对T1ab这部分的肿瘤也建议接受以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗。

　　Klimberg教授：这要取决于是辅助治疗还是新辅助治疗。我是新辅助治疗的坚定拥趸，因为它给我们提供了十分丰富的信息，这在辅助治疗中是无法获得的。对于小肿瘤，传统上给予新辅助治疗是为了缩小肿瘤，但是我觉得（通过新辅助治疗）我们了解到肿瘤本身如何应答更加重要。所以我喜欢给患者进行新辅助治疗。我的确会给计划手术的T2期HER-2阳性患者以抗HER-2新辅助治疗。

　　Balch教授：对于所有III期患者、几乎所有II期患者和部分I期患者，特别是有侵袭性生物学特征如高Ki-67、淋巴血管侵犯等的患者，因先进行新辅助治疗。我们在早期患者证明，即便是相对风险较小的小肿瘤患者，曲妥珠单抗（特别是与帕妥珠单抗联合应用时）能非常有效地提高生存率。不过在小肿瘤患者中，仍有一部分患者肿瘤的侵袭性小、生长较慢。

　　Balch教授：现在在美国绝大多数患者接受新辅助治疗。比较术后辅助治疗和术前新辅助治疗的随机对照试验得到了相同的结果：至少在HER-2阳性的乳腺癌患者中，辅助治疗和新辅助治疗间没有生存差异，但是新辅助治疗能带来其他获益。新辅助治疗的优势在于可以检测新药，使用病理完全缓解衡量疗效，而无需等待5~10年去看生存率；此外还可对残留的难治性细胞检测，进行生物标志物分析，有可能改变术后的治疗策略；同时它也给了患者机会，特别是在肿瘤较大时，使患者能够在保乳手术和放疗或乳房切除术加乳房重建之间有更多的选择。对于中国学者，特别是外科医生，这一点非常重要。我们正在进入肿瘤治疗的新时代。

　　Klimberg教授：不同机构可能不同。在M.D.安德森癌症中心，新辅助治疗对大部分患者是首选。而在其他一些地方，可能是一律先做手术。

　　Balch教授：我同意Klimberg教授所说，不同中心在新辅助治疗和辅助治疗之间有所不同。但美国许多乳腺癌中心的趋势是迅速转向新辅助治疗。这是目前在美国和欧洲的许多中心的标准，甚至是在I期患者。新辅助治疗适应证的门槛正挪向早期疾病，因为临床试验已经证实了其获益，我们在早期患者中证实了其价值和获益。

　　Klimberg教授：而且若要了解下一步我们该做什么以及未来怎样，（新辅助治疗）是唯一方法。如在一些临床试验中，仅用HER-2双重阻断而不接受化疗的患者可获得17％的完全应答率。而靶向治疗完全没有化疗的毒性。我们需要找出哪些患者接受单独靶向治疗就能获益，这需要检测肿瘤基因。

　　Klimberg教授：这已经非常肯定了。当然仍有一些批评者，因为很多研究都非常新，所以在很长一段时间内我们还不能下定论。但我们已经有了很好的证据，特别是对于侵袭性肿瘤。如果获得完全应答且存活超过5年，那将预示长期生存。

　　Balch教授：首先许多证据显示，经长期随访pCR是长期生存获益的替代指标。另外，重要的是帕妥珠单抗被美国FDA批准上市，是首次用pCR作为有效性终点。这意味着临床试验的患者样本量可以更小，且能早点获得结果。而且如果无效可以放弃，如果有效，将给我们提供好的治疗模式。病理完全缓解在美国逐渐成为药物获得批准的疗效终点，在中国也很有可能如此。pCR概念始于乳腺癌靶向治疗领域，将会逐渐用于其他肿瘤领域。

　　廖宁教授：我认为在新辅助治疗中pCR是部分乳腺癌亚型（HER-2-阳性， 三阴性）预测长期疗效的替代指标，但不适用于所有亚型。

　　Balch教授：对于患者和医学界来说，未来是光明的。用新的药物、生物学指标以及基因标记，我们可以更好地选择患者，采取更好的康复手段，给予个体化的治疗。乳腺癌及其他肿瘤将不再意味着死亡而是可以带病生存。我预测将来乳腺癌患者将不会死于乳腺癌。不同国家的患者参与临床试验非常重要，这样得到的结果可以适用于不同的种族。另外，未来免疫治疗应用于乳腺癌前途光明，将是第四种治疗手段。我们正在探索如何将其整合到目前的标准治疗。

　　另外，外科医生必须考虑也许手术并不是最好的首选治疗方案。若首先给予靶向治疗（或化疗或激素治疗），就必须与患者共同决定手术时间以及手术类型。外科医生将必须逐渐熟悉、接受教育并全心投入肿瘤疾病管理。

　　Klimberg教授：从外科角度，其中一个常用的是经皮射频消融术，这是应该继续延用的方法。加上所有的系统性策略，这就是未来。我的梦想是在同一个机构完成对患者的接诊、穿刺、诊断和治疗。我们会实现这个梦想，只是时间问题。

　　再有，令我非常兴奋的是反向定位概念，可以定位腋窝也可以定位手臂。针对腋窝的治疗存在很大争议，但通过保护手臂淋巴管的区域定位，可极大限度降低手臂活动受限及淋巴水肿的风险。我们一直在讨论新辅助治疗，问题之一是一些临床研究只看乳腺的应答而没看腋窝的应答。我觉得腋窝的应答也是极其重要的，因为肿瘤存在异质性并有多个不同的克隆。我们需要知道腋窝里发生了什么，腋窝完全缓解也应该成为标准常规。

　　Balch教授：不必再做根治性手术，这是系统性治疗（在某些人群为放疗）的价值，它使得我们可以安全地进行更为保守的手术。但是手术分期非常重要，可了解转移性疾病是否对新辅助治疗产生应答。了解淋巴情况比了解乳房情况更重要。生长在淋巴结的肿瘤与它们起源的乳腺组织肿瘤可能存在不同的变异特征。关键是我们已经从做根治性淋巴结清扫术转变为应用反向淋巴定位做安全保守的手术，这是Klimberg教授开创的，没有手臂淋巴水肿风险（永久性的，可严重影响患者手臂功能）。

　　乳腺癌正在变成慢性疾病，随着更多的治疗策略的开创，我们有可能完全清除癌细胞，达到永久性治愈或维持不进展及威胁生命。这是我们对患者未来重要的承诺，我们不但能更好地治疗他们，而且能应用药物及科技让患者不衰弱及无毒害，这样患者可以保持其生活方式，有更好的生活质量。