肿瘤生物（免疫细胞）治疗概述

生物免疫治疗——第四大肿瘤治疗模式

二十一世纪是细胞治疗世纪，现在已有许多方法进入临床。

2010年4月29日，美国FDA 批准上市了全球第一个免疫细胞治疗产品（Provenge）

2009年3月16日，卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，对医疗机构开展生物治疗在政策上予以规范和支持

困扰传统免疫治疗在临床中应用的瓶颈

机体针对自体肿瘤存在免疫耐受，限制了DC疫苗的效果

肿瘤相关抗原摄取提呈能力弱

效应细胞特异性及杀伤活性较弱

iAPA技术-肿瘤抗原特异性的免疫突破

iAPA开发背景

iAPA技术基础研究大事记:

2004年，Si-YiChen等通过研究第一次提出了抑制免疫负调控因子（iAPA）来增强DC疫苗的概念（Nature Biotechnol. 2004;  22:1521-2，Nature Biotechnol. 2004; 22:1546-53，J. Clin.Invest. 2006; 116:90–100）；

2004年，Si-YiChen等研究表明，SOCS1是细胞因子信号通路和TLR信号通路之间连接的中心桥梁, 负反馈调节细胞因子信号通路和TLR信号通路（Nature Biotechnol. 2004; 22:1521-2，NatureBiotechnol. 2004; 22:1546-53）；

2006年，Si-YiChen等通过构建自身抗原TRP-2/B16小鼠肿瘤模型，证实了SOCS1的沉默可以增强DC细胞诱导免疫的免疫强度和时间，同时增强免疫记忆功能，从而打破宿主水平的自身耐受性并超激活抗原特异性的CTL反应控制预先接种的在小鼠体内的弱免疫源性的肿瘤生长（J. Clin.Invest. 2006;116:90–100）；

2009年，Si-YiChen等研究证实，与TNF-α刺激成熟的传统DC相比较，由siRNA-SOCS1刺激成熟的DC表面共刺激分子和其他抗原呈递分子的表达明显提高，这表明siRNA-SOCS1可以更好的促进DC的成熟，进而提高DC的抗原呈递功能（Cancer Research 2009; 69:8076-8084）。

专利发明：Baylor College of Medicine.；

专利阶段：PCT专利已进入申请国阶段， 涵盖结构、序列、载体及体内外应用；

专利授权：益诺勤拥有iAPA技术的自主知识产权；

iAPA技术在国内获得多项科研项目资助

iAPA技术为国际医学界所公认

iAPA技术完全打破了传统的免疫治疗理念与方法，代表了免疫学理论的一场新的革命，为国际首创、世界一流。许多研究成果已分别发表在国际一流权威杂志。

《nature biotechnology》给iAPA技术的述评

Thestimulation of immunity with ex vivo-matured dendritic cells is apatientspecific,cell-based protocol,which is predicated on the assumption thatsuch protocols will be superior to conventional and simpler vaccination protocols whereby antigenic formulations are injected directly into thepatient. It would therefore be interesting to test whether coadministration ofSOCS1 siRNA and the antigenic formulations would enhance the potency of suchsimpler vaccination protocols,possibly dispensing with the need forpersonalized cell-based vaccines.

用体外诱导成熟的DC细胞刺激免疫系统是一种个体化的细胞治疗方法。该方法被认为优于传统上直接注射抗原到患者体内的疫苗方案。因此，验证SOCS1 siRNA和抗原制剂联合应用能否提高传统疫苗的免疫效果将会很有意思，而传统疫苗可能忽略了个体化细胞疫苗的需求。

Nat.Biotechnol.22,1546-1553(2004)

相关文献列表：

1, Silencing of SOCS1 enhancesantigen presentation by dendritic cells and antigen specific anti-tumorimmunity. Nat Biotechnol. 2004 Dec;22 (12):1546-53.

2, Keeping DCs awake by putting SOCS1 to sleep. Trends Immunol. 2005 Apr;26 (4):177-9.

3, Knocking the SOCS1 off dendritic cells. Nat Biotechnol. 2004 Dec;22 (12):1521-2.  

4,An alternative and effective HIV vaccination approach based on inhibition of antigen presentation attenuators in dendritic cells. PLoS Med. 2006 Jan;3 (1):e11.

5, New approaches to vaccineadjuvants: inhibiting the inhibitor. PLoS Med. 2006 Jan;3 (1):e57.

6, SOCS1 restricts dendriticcells' ability to break self tolerance and induce antitumor immunity by regulating IL-12 production and signaling. J Clin Invest. 2006 Jan;116(1):90-100.

7, Dendritic cell-based tumor vaccines and antigen presentation attenuators. Mol Ther. 2006 May;13 (5):850-8.

8, Suppressor of cytokine signaling 1 inhibition strategy to enhance anti-HIV vaccination. Expert RevVaccines. 2006 Aug;5 (4):495-503.

9, SOCS1 downregulation indendritic cells promotes memory T-cell responses. Vaccine. 2008 Feb20;26(8):1128-35.

10,Human suppressor of cytokinesignaling 1 controls immunostimulatory activity of monocyte-derived dendritic cells. Cancer Res. 2009 Oct 15;69 (20):8076-84.

11,A20 is an antigenpresentation attenuator, and its inhibition overcomes regulatory T cell-mediated suppression. Nat Med. 2008 Mar;14 (3):258-65.

12,A Th1-inducing AdenoviralVaccine for Boosting Adoptively Transferred T Cells. Mol Ther. 2010 Oct 19.

lIRAK-M removal counteracts dendritic cell vaccine deficits in migration and longevity. J Immunol. 2010 Oct1;185 (7):4223-32.

13,Twist-2 Controls Myeloid Lineage Development and Function. PloS Biology, 2008 Dec; 6(12) :2786-2800.

iAPA专业阐述：

技术实质：

1、解除自体免疫耐受:通过抑制SOCS1表达

2、增强DC细胞抗原递呈能力：Flagllin促进DC的成熟

3、增强DC细胞抗原递呈特异性：肿瘤相关抗原MUC1/survivin刺激DC细胞

4、高效扩增和活化肿瘤抗原特异性的CTL细胞

SOCS1是维持机体免疫耐受的重要分子

SOCS1（Suppressor ofCytokine Signaling 1）是一种重要的免疫负调节因子（antigen presentationattenuator ,APA）,对DC细胞的抗原呈递起负调节作用，限制抗原递呈的时间和强度，从而限制自体抗肿瘤免疫反应。

通过抑制SOCS1增强抗原特异性免疫反应，抑制某个关键性的APA分子，如SOCS1，对于打破整体水平的免疫耐受是必须的。该研究第一次提出抑制免疫负调节因子来提高DC疫苗的策略。

iAPA技术临床应用及意义

肿瘤生物（免疫细胞）治疗能避免常规治疗对机体的危害和局限，通过iAPA技术治疗来调节免疫力，增强病人的抗癌能力，减少术后复发、远处转移，巩固手术及放化疗的效果。

延长患者生存时间，改善患者生活状态，提高患者生活质量，最终达到彻底治愈肿瘤或长期带瘤生存的目标。

临床技术对比

该技术与传统免疫细胞治疗方法相比有下列优势：

1 打破机体免疫耐受

经该技术处理的自体免疫细胞回输体内后，一方面回输抗原特异性CTL可直接杀伤肿瘤细胞，体现近期疗效；另一方面，可以有效有效激活机体自身免疫系统，打破机体对自身肿瘤的免疫耐受，对控制肿瘤复发与转移的长期疗效起到至关重要的作用；

2 广谱肿瘤抗原特异性

该技术选择广谱肿瘤特异/相关抗原MUC1、Suvivin 结合负调节抑制因子，一方面特异性阻断DC中免疫负调节，另一方面增强DC对特异性抗原的呈递能力；

3 高效扩增CTL

该技术可显著促进DC成熟，增强其特异性抗原呈递能力；促进抗原特异性杀伤T细胞CTL大量活化与扩增，同时抑制Treg细胞表达。

由上可见，该技术具有创新性强、安全性高、应用范围广、功效显著及有效抗复发的特点，代表了一种新的更为有效的免疫治疗方法，有望在人类对抗肿瘤的战争中发挥重要作用，为肿瘤病人的康复做出贡献。

iAPA与其他肿瘤免疫细胞治疗方法比较

安全性:

临床前安全性评价：

iAPA技术在国家成都新药安全性评价中心进行了“iAPA载体大鼠急毒试验”和“iAPA载体恒河猴急毒试验”，在北京昭衍新药研究中心进行了“iAPA-DC小鼠毒性试验”。试验结果均证实，iAPA因子和经该技术处理的免疫细胞在治疗剂量下应用安全。

免疫细胞治疗的适应症

肺癌（鳞癌、腺癌、小细胞癌）乳腺癌、消化道癌（如胃、肠癌、食道癌、肝癌等）、恶性淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、白血病、脑瘤、恶性黑色素瘤、头颈部肿瘤（鼻咽癌、喉癌等）、胰腺癌等….

适用于各种实体肿瘤的各阶段及血液系统肿瘤。可在手术前后、化疗前后、间期进行联合治疗